三毛母亲癌症已有六年，在悲痛当中，对三毛往生是以自杀终结，难以接受。由于宗教信仰之故，许多文艺界的朋友特别能理解，她宁可相信三毛是“自然冥归”的。
缪进兰毕竟是明理的人，她在1月5日刊于联合报的《哭爱女三毛》中，立即承认三毛长年来有厌世的心理困扰：“荷西过世后这些年，三毛常与我提到她想死的事，要我答应她，她说只要我答应，她就可以快快乐乐地死去。我们为人父母，怎能答应孩子做如此的傻事，所以每次都让她不要胡思乱想。最近她又对我提起预备结束生命的事，她说：‘我的一生，到处都走遍了，大陆也去过了，该做的事都做过了，我已没有什么路好走了。我觉得好累。’”
“三毛是孝顺的孩子，对我们二老非常体贴。因为三毛常常说要去死这种话，就好像牧羊童常说‘狼来了’‘狼来了’一样，我与她父亲就认为她又说‘文人的疯话’，况且竟这么样的糊涂，她常对我说：父母在，不远游，她现在竟走到另一个国度去了，是不是不应该？”
她也强烈表达了为三毛以宗教之礼治丧的心愿：“孩子走了，这是一个冰冷的事实，我希望以基督教的方式为她治丧。”
三毛因子宫内膜肥厚入院治疗。1月2日，她对母亲说：“医院里有很多小孩在她床边跳来跳去，有的已长出翅膀来。”母亲认为三毛又在说胡话，就半开玩笑地说：“你不要理他们就是了。”据缪进兰描述，这次是一个简单的手术，2日晚上进行了10分钟就完成了。三毛的身体没有大的毛病，不过还是用了全身的麻醉，醒来以后，三毛说有一位心理医师与她有约，因为她觉得很烦躁，想与这位医师谈一谈，不过她刚开过刀，样子十分狼狈，如何好见人，就要母亲替她梳洗。
这位心理医师未依约前来，三毛吃了母亲带来的食物，用餐过后，祥和地告诉父母亲，她已经好了，请他们回家。接近11点，三毛打了通电话给母亲，说的是有关治疗的事，缪进兰安慰、开导三毛，三毛起初与母亲对话还算平和，“只是，忽然间她那头就咕噜咕噜说了些话，比较大声又急，我也听不清。”
三毛睡了以后，陈妈妈还是不放心，凌晨1点钟打电话给一位在荣总的好友，托他去看看三毛，这位朋友还安慰她：晚上稍早煎了牛排、做了卤蛋送去给三毛，三毛看来谈笑风生，还好好的。
陈妈妈在三毛过世后，想起最后的电话里，三毛对母亲说：“医院里床边的那些小孩又来了！”母亲只好哄她说：“也许小天使来守护你了。”
三毛当时笑了一声。那一声，做母亲的，事后想起来：“好凄凉！”
三毛往生后的第二天，台北气温降得很多，天气奇冷，缪进兰穿了一件三毛从大陆为她带回来的红毛衣，捧着三毛1月1日提早送她的生日礼物：一尊玉雕、一张卡片，流泪接受亲友的慰问。据她说，三毛很少送母亲生日礼物，嫌俗气，去荣总开刀前一天，忽然送给母亲生日礼和卡片，母亲的反应是：“咦，不是下个月才生日吗？”三毛说：“怕晚了来不及。”
三毛在卡片上写着：“亲爱的姆妈，千言万语，说不出对你永生永世的感谢。你的儿女是十二万分尊敬、爱你的。”署名是“次女妹妹”，日期只写“公元91年”，所有的“爱”字画了心形，童稚而温馨。
关于葬礼，三毛生前曾对母亲说，她觉得火葬比较干净，她最喜欢黄玫瑰，她不喜欢铺张。缪进兰选了她平日在家最喜欢的衣服，缀上黄玫瑰，将她送往另一个远方的“国度”。
远方能有多远？建筑设计师登琨艳在三毛走后，恍然大悟般地说，三毛曾要他设计葬礼，想来早有此一心意？
三毛编写了《滚滚红尘》剧本，电影取得了空前的成功，独有她没有获得“最佳编剧”，电影颁奖之后，三毛孤独地在医院自杀。她的朋友刘侠于哀痛中指出：三毛之死，并非学习的典范。
三毛自杀的新闻，震撼了整个华人世界。特别是她编剧的电影《滚滚红尘》，刚在半个月前获得金马奖的八项大奖。女主角林青霞获得从影以来的第一座金马奖，那时林青霞与秦汉的爱情百转千回，两人正是事业与爱情都得意的时候。导演严浩，也因此片达到事业成就的巅峰。独独三毛一人入围了编剧奖，却未获奖。由于她投入此片工作甚多，她的母亲也说：“三毛是以生命在写剧本。”三毛内心的失落感是相当强烈的。
一场衣香鬓影、空前华丽的电影颁奖盛会过后，三毛竟然孤单单的在医院自杀？三毛生前曾以经历丧夫之痛、重新面对生命，而在台湾各处演讲，鼓舞了许许多多的年轻学子，或者是对情感有困惑的人、自认生命价值处于边缘的人，给他们以很大的支持力量。
她的弃世，一度引来社会微微的不安与紧张。
她生前最要好的朋友之一、作家杏林子女士，在各界哀悼三毛的悲伤中，作了一个公开的谈话，她指出，三毛自杀并非值得学习的典范，希望大家能节哀顺变。
杏林子本名刘侠，她是一位从小就因为类风湿性关节炎而手脚萎缩的残疾人士，她长年坐在轮椅上，无法上学，通过自学苦修，竟成了一位杰出的作家。她写过许多幽默感人的励志文章，并且积极地参与各种社会活动，为残疾人士争取社会福利、从政参政等，是一位生命斗士，受到社会普遍的肯定。三毛有感于她与杏林子都有童年在家自学的经历和心灵受创的经验，并自认与杏林子、以及手臂残疾的退休老兵作家张拓芜三人，或因疾病，或因心灵伤痕，同为直面死亡压力的畸零人。三人感情甚好，号称“铁三角”，三毛与张拓芜不时出入刘家探望刘侠，书信往返也?多。
张拓芜原来默默无闻，是素不相识的三毛读了他的《代马输卒记》后，在报上写了一篇情生意动的书评，说这一本书“好看极了”竟使张拓芜一夕成为知名人物，也使一本反映军人生活的故事散文集忽然变成了畅销书。三毛助人为乐，张拓芜的崛起是一个例子。
由于三毛丈夫荷西于1979年过世时，杏林子接获张拓芜来信得知消息，曾以圣诗《落日之那边》为题，写了一篇“念荷西，慰三毛”的悼文，甚为感人。
当三毛过世后，杏林子是惟一以“友直”的出发点，批评三毛不该自杀的人。她也直言，她最不能原谅三毛的就是：她使自己的父母伤心！
杏林子于2003年2月8日辞世，与病痛奋斗了一生，经受过各种病魔摧残，却因为精神失常的外籍女佣将她从**拖下来打倒在地，骨折致死。这个新闻亦引起社会的震撼。
杏林子过世后，张拓芜表示，杏林子在半年前开始编选“铁三角”书信往来的《三地书》，似乎有种莫名的力量，使杏林子急于将老友与她的情谊做一个总整理。张拓芜也透露了一个“铁三角”不为人知的故事，经由此事，亦可加深我们对三毛在抉择生死的态度上的看法。
刘侠是一个面对生命非常强悍、好勇敢的人，三毛的个性则是心肠软，点子多。见到刘侠大痛小痛不断、身体逐渐萎缩的状态，三毛很不忍心，忽然浮现一个主意，说是假如最后实在忍不下去了，要给刘侠一颗毒药，然后由最要好的朋友张拓芜与她来承担法律责任。
张拓芜立刻说：“我不敢，我没这个胆子去承担这种责任！”刘侠的反应则是：“不可以，我还没有活够！”
刘侠后来还是很想念三毛，多年前动念将他们三人的信件编成《三地书》，唯当时，又有一个作家想加入，而信中因为谈到三毛私事，为三毛母亲缪进兰得知后阻止。不知为何，半年多前，刘侠重提此事，仍然是三地书的概念，刘侠、三毛、张拓芜，三个生命之交的战友，三款态度。
三毛虽然曾说自己的人生异常的丰富，惟她辞世，未留只字片语，徒使人们拥有更多猜测、臆想的空间。
影星林青霞、作家琼瑶，对于三毛结束生命的抉择，有着长期与三毛亲近的友谊的观点。林青霞从认识三毛开始，就有一种直觉：要多跟她在一起，多感受她的快乐。三毛过世前，才从香港回来不久，她送了一套衣服给青霞，然后又将儿时她母亲送给她伴随她多年的首饰和玩具交给青霞，要其代为保存，理由是她将去欧洲长期旅行。事后看来，三毛的交代是有所暗示的。
作家琼瑶与三毛成为好友有二十多年。三毛的自杀，使琼瑶非常震惊、悲伤。琼瑶常常在深夜倾听三毛诉说人生的无奈与痛苦，很能理解三毛的孤独感。琼瑶认为，三毛的自杀与其疾病无关，更多的是内心深处的寂寞和绝望，写完《滚滚红尘》之后的三毛顿失寄托，人生已无所追求了。
在三毛过世十周年的纪念会上，琼瑶夫婿、著名的出版家平鑫涛说：1979年荷西过世后，三毛一直有自杀的想法，琼瑶曾花了七小时说服她不要自杀。时至今日，三毛是否真的是自杀？为何走向绝路？还像一个谜题一般，传说不断。