五月，小明王任命朱元璋为“仪同三司、江南等处行中书省左丞相”。
八月，李察罕等部克汴梁，刘福通携小明王逃往安丰。
九月，常遇春部克衢州，后攻杭州不克。十一月，胡大海部克处州。浙东战役告一段落，朱元璋部开始全力西向对付陈友谅，后在刘基的建议下，逐渐确立“先南后北，先西后东”的总体战略。
至正二十年（1360）33岁
三月，刘基、宋濂、章溢、叶琛等“浙东四先生”来投。
闰五月，陈友谅率部攻克池州，花云死难。陈友谅杀天完皇帝徐寿辉，于采石矶称帝，国号“大汉”。夏，设伏于应天龙湾，大败陈友谅部。
四子朱棣出生。
至正二十一年（1361）34岁
李察罕用兵山东，朱元璋再次遣使通好，李察罕奏明朝廷，后派出使节张昶等人南来。
秋，朱元璋率大军西征，克安庆、九江等地，九江系陈氏政权临时都城，陈友谅逃往武昌。
至正二十二年（1362）35岁
春，胡廷瑞以龙兴降，改龙兴为洪都府（今南昌）。二月，苗军发动金华叛乱，胡大海、耿再成等死难。三月，洪都叛乱，叶琛等死难。
山东被李察罕部平定，红巾军起事以失败告终，但是在战略上起到了屏蔽朱元璋部的作用，为其发展壮大赢得了宝贵时间。六月，李察罕被刺死。
七月，朱元璋麾下“三杰”之首、平章邵荣等人谋反事泄，被朱诛杀。
至正二十三年（1363）36岁
二月，张士诚部将吕珍率军围攻安丰，朱元璋不听刘基劝阻，率军二十万前往救援小明王。三月，败吕珍部，朱将小明王救出后安置于滁州。闰三月，朱元璋留徐达、常遇春率部围困庐州左君弼，三月不下。
四月，陈友谅率水师六十万围困洪都，洪都守将朱文正、邓愈、薛显等拼死抵抗。七月，朱元璋解庐州之围，率部二十万与陈友谅决战于鄱阳湖。八月二十六日，陈友谅在突围中被射死，陈友谅的儿子等人被俘。九月，朱元璋返回应天。
至正二十四年（1364）37岁
正月，朱元璋晋封为吴王。二月，经过数月围困，陈友谅之子陈理、大将张定边出降于武昌，陈氏政权彻底灭亡。
七月，克庐州，左君弼此前已北逃。
至正二十五年（1365）38岁
朱元璋部继续四处扩张、巩固占领区域，消化灭陈成果。
六月，胡深率部克福州，后因兵败被福建军阀陈友定生擒，胡深死难。
十月，讨张战役打响。
至正二十六年（龙凤十二年，1366）39岁
截至四月底，张士诚部江北地盘已几近为朱元璋部所有。四月二十七日，朱元璋自家乡临濠返回应天。
八月，围湖州。十月，克湖州，在此战中几乎全歼了张部主力。年底，杭州降，平江（今苏州）围困战打响。
十二月，廖永忠接小明王来应天，途中小明王因船只沉没而死。朱元璋改次年为“吴元年”。
至正二十七年（吴元年，1367）40岁
三月，设文、武科取士。九月，克平江，张士诚被生擒，后被处死。
十月，徐达、常遇春率首批二十五万主力部队开始北伐。朱元璋确定了“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛”的北伐方略。
南征战役同时开始，汤和、廖永忠等人挂帅。十一月，浙东方国珍降，后得善终。
十二月，北伐军克山东。
洪武元年（1368）41岁
正月四日，朱元璋在应天登基称帝，国号“大明”，改元“洪武”。
正月，汤和、廖永忠克福建延平，陈友定被俘，后被处死。
四月，明元大战于洛阳塔儿湾，明军大胜。五月，朱元璋车驾至汴梁，不久后改汴梁为“北京”，应天为“南京”。七月，广西平，南征战役结束。
八月二日，北伐军攻克元大都（今北京）。十二月，明军于太原附近败王保保，山西平。